Phim Trường An Tam Quái Thám lấy bối cảnh cuối đời Đường, ở thành Trường An liên tục xảy ra những vụ án kỳ quái làm người dân trở nên hoang mang, lo sợ. Họa sĩ Độc Cô Trọng Bình vì tò mò mà lao vào các vụ án bí ẩn, trong quá trình điều tra, Trọng Bình kết giao với Vi Nhược Chiêu và Lý Tú Nhất. Mối quan hệ của ba người bị cuốn trong các vụ án giết người, những cảm xúc đan xen giữa tình yêu và tình bạn.